力学刺激介导氧化应激效应在疾病发生发展中的生物学机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0397

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (36): 5872-5878.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0397

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力学刺激介导氧化应激效应在疾病发生发展中的生物学机制

史佩佩，李晓娜，魏俊超，宋婕

(太原理工大学力学学院，山西省太原市 030024)

收稿日期:2018-04-25 出版日期:2018-12-28 发布日期:2018-12-28
通讯作者: 李晓娜，博士，副教授，硕士生导师，太原理工大学力学学院，山西省太原市 030024
作者简介:史佩佩，女，1993年生，山西省临汾市人，汉族，太原理工大学在读硕士，主要从事细胞力学生物学研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(11572213，11402162)；山西省国际合作交流项目(201703D421019)

Biological mechanism of oxidative stress induced by mechanical stimulation in the development of diseases

Shi Peipei, Li Xiaona, Wei Junchao, Song Jie

(Institute of Mechanics, Taiyuan University of Technology, Taiyuan 030024, Shanxi Province, China)

Received:2018-04-25 Online:2018-12-28 Published:2018-12-28
Contact: Li Xiaona, PhD, Associate professor, Master’s supervisor, Institute of Mechanics, Taiyuan University of Technology, Taiyuan 030024, Shanxi Province, China
About author:Shi Peipei, Master candidate, Institute of Mechanics, Taiyuan University of Technology, Taiyuan 030024, Shanxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 11572213 and 11402162; the International Cooperation and Exchange Program of Shanxi Province, No. 201703D421019

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
氧化应激：是指机体在受到各种内源性或外源性刺激时，体内高活性分子如活性氧、活性氮等产生过多，使氧化和抗氧化系统失衡，破坏许多生物大分子的正常功能，从而导致细胞或组织氧化损伤，引发多种疾病的发生发展。
细胞力学生物学：力学生物学是探讨力学环境(刺激)对生物体健康、疾病或损伤的影响，研究生物体的力学信号感受和响应机制，阐明机体的力学过程与生物学过程如生长、重建、适应性变化和修复等之间的相互关系。

摘要
背景：力学刺激和氧化应激在机体生理病理过程中均发挥着重要作用，各受力系统中力学环境的改变可能会引发一系列疾病的发生发展。
目的：以肺组织及心血管系统为代表，对力学刺激与氧化应激及相关疾病之间的关系进行综述。
方法：由第一作者检索 PubMed 数据库、CNKI 数据库、万方数据库、SpringerLink、ScienceDirect 等 2001 至2017年收录的，关于力学环境和氧化应激在肺组织损伤及心血管疾病发生发展中的相关文献。英文检索词为“mechanical stimulation，oxidative stress，lung injury，cardiovascular disease”，中文检索词为“力学刺激，氧化应激，肺损伤，心血管疾病”，按纳入、排除标准筛选最终纳入 61 篇文献进行分析、总结。
结果与结论：异常力学刺激会引起肺上皮细胞、血管内皮细胞及血管平滑肌细胞等多种类型细胞中活性氧自由基的过度释放，并通过一系列信号途径，造成细胞凋亡、细胞通透性增加及炎症反应等，最终导致肺损伤和动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。探讨力学刺激介导的氧化应激反应及其分子生物学机制，可为人们更好地理解相关疾病的发生发展机制及其预防和治疗提供新思路和新靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 力学刺激, 活性氧自由基, 氧化应激, 信号通路, 肺上皮细胞, 血管内皮细胞, 血管平滑肌细胞, 炎症反应, 肺损伤, 心血管疾病, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Mechanical stimulation and oxidative stress play an important role in the physiological and
pathological processes in vivo. Changes of mechanical environment in each mechanical system may lead to occurrence and development of a series of diseases.
OBJECTIVE: To summarize the relationship between mechanical stimulation and oxidative stress in related diseases, in lung tissue and cardiovascular system.
METHODS: A computer-based search of PubMed, CNKI, WanFang, SpringerLink, and ScienceDirect databases was performed for relevant literature addressing the mechanical environment and oxidative stress in the development of lung tissue injury and cardiovascular disease published from 2001 to 2017. The keywords were “mechanical stimulation, oxidative stress, lung injury, cardiovascular disease” in English and Chinese, respectively. According to the inclusion and exclusion criteria, 61 eligible articles were included for further analysis and summary.
RESULTS AND CONCLUSION: Abnormal mechanical stimulation can cause excessive release of reactive oxygen species in lung epithelial cells, vascular endothelial cells, vascular smooth muscle cells and other types of cells, which results in cell apoptosis, increased cell permeability and the inflammatory response through a series of signal cascade, eventually leading to lung injury and cardiovascular diseases such as atherosclerosis. Exploring the oxidative stress induced by mechanical stimulation and its possible molecular mechanisms will not only contribute to understanding the mechanisms of related diseases, but also provide new insights and targets for the prevention and treatment of diseases in the clinic.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-7062-560X(史佩佩)

Key words: Oxidative Stress, Endothelial Cells, Cardiovascular Diseases, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

史佩佩，李晓娜，魏俊超，宋婕. 力学刺激介导氧化应激效应在疾病发生发展中的生物学机制[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(36): 5872-5878.

Shi Peipei, Li Xiaona, Wei Junchao, Song Jie. Biological mechanism of oxidative stress induced by mechanical stimulation in the development of diseases [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(36): 5872-5878.

图/表（结果） 2

2.1 力学刺激介导的氧化应激对肺组织损伤的影响呼吸机通过机械通气控制或改变机体的自主呼吸运动，被广泛应用于临床上急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗^[13]。但不适当的机械通气可损害血气屏障，增加肺组织通透性，加剧肺损伤，造成呼吸机相关性肺损伤^[14]，其主要特征是肺泡细胞功能紊乱和肺部炎症，进而表现出肺部水肿和急性呼吸衰竭^[15]。目前机械通气介导的呼吸机相关性肺损伤发病机制尚不清楚，可能与异常力学刺激诱导的活性氧异常累积有关^[16]。

为研究肺损伤的致病机制，体外实验大多以不同幅度的周期性机械牵拉处理体外培养的肺组织细胞，模拟生理性呼吸或以呼吸机为载体的人工机械通气；体内实验大多采用动物的离体肺-再灌注模型，以自主性呼吸或低潮气量机械通气为对照，对实验动物进行高潮气量机械通气诱导肺损伤^[17^，^19-21]。无论是体外或是体内的异常力学因素，均可使肺组织细胞氧化及抗氧化产物失衡，处于较高氧化应激状态，并通过一系列信号级联反应诱导细胞凋亡、炎性细胞浸润、细胞间连接蛋白结构改变、细胞通透性增加等，成为呼吸机相关性肺损伤的重要致病因子。体外实验表明，高幅度周期性牵拉(幅度15%以上)可使人呼吸道上皮细胞系16HBE、肺泡Ⅱ型细胞系 A549 及大鼠Ⅱ型肺泡细胞过氧化物离子(O₂^-)的表达显著上调，参与呼吸机相关性肺损伤的早期发生和发展^[16]，表明肺组织的过度牵张可能通过肺上皮细胞活性氧的产生造成肺组织损伤。对大鼠Ⅰ型或Ⅱ型肺泡上皮细胞进行高幅度周期性牵拉，可显著增加活性氧、超氧化物、一氧化氮及细胞色素C的水平，降低细胞线粒体膜电位；对实验大鼠进行高潮气量(25 mL/kg)肺通气，也可检测到其肺组织或肺灌注液中活性氧等氧化产物水平的增加^[17]。氧化产物的增加可通过细胞外调节蛋白激酶ERK及NF-κB等信号通路，使肺泡上皮细胞处于较高氧化应激状态，造成细胞或组织通透性增加及细胞凋亡，外源性过氧化物及一氧化氮刺激也可造成未受牵拉的上皮细胞通透性增加^[17-18]。信号通路 NF-κB 抑制剂MG132，过氧化物清除剂钛试剂Tiron或mito-Tempo可有效缓解牵拉诱导的细胞或组织通透性增加^[17]；活性氧抑制剂维生素E及细胞色素C抑制剂环孢霉素A可显著降低牵拉引起的细胞凋亡^[18]。体外及体内实验均表明，抗氧化剂在细胞或组织损伤中具有显著的保护效应，可能在呼吸机相关性肺损伤中起到预防和治疗作用。

异常力学因素所介导的多种氧化产物的过量累积，也可促进炎性或前炎性细胞因子释放，参与呼吸机相关性肺损伤的发生发展。对小鼠肺泡巨噬细胞的体外周期性牵拉或对实验小鼠的高潮气量(28 mL/kg)体内机械通气，均可通过线粒体活性氧的过度产生激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体，并通过半胱天冬酶1和Toll样受体4诱导白细胞介素1β、白细胞介素18 释放，加剧力学刺激诱导的肺部炎症及肺损伤，其中NLRP3炎症小体可能是呼吸机相关性肺损伤的潜在治疗靶点^[19]。其他动物实验也证明了高潮气量(15 mL/kg)机械通气可使肺组织及肺灌注液中产生过量的活性氧，并通过NF-κB、半胱天冬酶3激活MAPK的一系列级联反应及促炎性细胞因子(如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α)响应，最终导致肺组织通透性增加、细胞凋亡等急性肺损伤。线粒体活性氧抑制剂NAC可显著降低相关细胞因子的释放，对急性肺损伤起到一定的保护作用，表现为肺组织增重及肺毛细血管滤过系数显著降低，如表1所示^[20]。

另外，高潮气量肺通气还可通过活性氧的产生造成线粒体功能紊乱，造成肺内皮屏障性功能障碍。天然抗氧化剂白藜芦醇可通过Nrf2介导的信号通路启动细胞防御，Nrf2通过向核内转移并与下游抗氧化反应原件ARE相结合，启动一系列抗氧化酶的表达，抑制线粒体的氧化损伤，Nrf2的敲除会导致天然抗氧化剂失去其保护效应^[21]。

临床上对急性呼吸衰竭患者进行呼吸机治疗前，会给予患者高氧抢救，长时间暴露于高氧环境或高潮气量机械通气都能引起肺损伤。有研究者对实验小鼠高氧预处理12 h后再进行高潮气量肺通气与高氧联合作用，证实该模型同样会诱导肺组织产生过量活性氧，通过激活MAPK家族的JNK及下游促凋亡信号半胱天冬酶3、PARP-1造成肺组织损伤，且损伤程度高于单独的高氧刺激或力刺激。对小鼠肺上皮细胞MLE-12周期性牵拉的同时给予高氧环境联合作用，同样会由于活性氧的过量产生诱导肺上皮细胞凋亡。活性氧抑制剂NAC可通过抑制JNK的活化，有效缓解细胞凋亡和肺损伤^[22]。

2.2 力学刺激介导的氧化应激对心血管疾病的影响正常生理状态下，血管壁处于不断流动的血液中，主要受到剪切应力、周向拉应力和静水压力^[23]，是内皮稳态的必要条件。异常的拉应力或切应力等血流动力学的变化，能够破坏血管稳态^[24]，影响血管结构调节、血管肌源性收缩和血管活性物质的功能性反应等^[25]，表现出内皮功能障碍、血管炎症和血管重建^[26]，与慢性高血压、动脉粥样硬化和冠心病等多种心血管疾病密切相关^[27-29]。目前血流动力学的变化与心血管疾病之间的关系仍在进一步研究中，其中异常的力学刺激可诱导活性氧等过氧化产物的增加，并通过氧化还原相关信号通路的活化对相关疾病发生发展起到重要调控作用。

体外周向拉应力可改变血管内皮细胞的氧化及抗氧化产物平衡，使血管稳态失衡，参与心血管疾病的发生发展。生理水平的周期性牵拉(拉伸幅度6%，频率 1 Hz)，可通过活性氧-Nrf2 信号通路激活抗氧化剂血红素氧合酶1的活性，抑制人主动脉内皮细胞HAECs炎性因子介导的内皮细胞凋亡，维持血管稳态，这种保护作用能够被血红素氧合酶1的抑制剂所逆转^[30]。对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行生理水平的周期性机械牵拉，也可显著增加活性氧的水平及NADPH氧化酶活性。氧化产物的增加伴随着NF-κB信号通路活性的增强，且NADPH氧化酶抑制剂可通过抑制NF-κB信号通路活性显著降低活性氧水平，表明NADPH氧化酶可能是活性氧的主要来源。高幅度周期性牵拉(20%)，不仅能增加人脐静脉内皮细胞内的活性氧及NADPH氧化酶水平，也能显著影响血管收缩剂内皮素1的活性，成为动脉粥样硬化病变的潜在起始信号^[31-32]。另外，体外超生理水平(20%，1 Hz，1 h)周期性牵拉，可引起小牛主动脉内皮细胞BAECs朝着牵拉方向垂直排列，线粒体明显缩短，且线粒体形态的变化与细胞排列密切相关^[33]。对小鼠肺血管内皮细胞进行体外高幅度(20%)周期性牵拉或对实验小鼠进行高潮气量肺通气，也可通过活性氧的过度产生引发线粒体氧化损伤及功能紊乱，造成肺血管内皮屏障性功能障碍^[21]。白藜芦醇和抗氧化剂 NAC可通过Nrf2 介导的信号通路激活抗氧化酶的表达，抑制线粒体的氧化损伤，还可通过干扰 ERK信号通路、抑制NADPH氧化酶的表达降低活性氧水平，这些分子生物学机制可为异常力学刺激诱导的心血管疾病提供新的治疗靶点，起到重要调控作用^[21^，^31-32]。

由于血流动力学改变所产生的异常剪切应力，同样与心血管疾病相关。体外施加脉动式生理性 (0.15 mN/cm²)或病理性(0.3 mN/cm²)剪切应力可增加人血管内皮细胞系CRL1730中活性氧水平，改变线粒体形态，使之产生功能障碍，而持续性高剪切力对其则没有显著影响，说明模拟体内环境的脉动式剪切应力在体外实验中的可行性及必要性^[34]。低剪切力 (0.03-0.06 mN/cm²)刺激下人血管内皮细胞及血管平滑肌细胞中活性氧的增加，可促进前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)过高表达，采用小鼠动物模型同样观察到具有较低剪切力的主动脉分支及主动脉-髂动脉分支处 PCSK9表达水平较高，且活性氧与PCSK9间存在明显的正反馈作用。采用活性氧抑制剂二亚苯基烟碱氯化物 DPI或夹竹桃麻素可降低PCSK9的表达，敲除PCSK9相关基因也可抑制活性氧的表达，这样的相互作用机制可能与低剪切力作用下动脉粥样硬化的形成有关^[35]。

血管平滑肌细胞的增殖、收缩、合成细胞外基质等各种生理功能的行使，也依赖于力学刺激诱导的活性氧的生成。肺血流量增加产生的肺动脉高压，可引起小羊肺血管平滑肌细胞转化生长因子β1和血管内皮生长因子表达增加^[36]。且体外周期性牵拉可通过激活转化生长因子β1介导的NADPH氧化酶及活性氧的产生，促使肺血管平滑肌细胞中血管内皮生长因子表达上调并参与血管重塑^[37]。小羊动脉导管产前结扎诱导的新生儿持续性肺动脉高压模型，也可通过线粒体复合物Ⅲ介导NF-κB信号通路活化，导致肺血管平滑肌细胞4型NADPH氧化酶、活性氧及细胞周期蛋白D1的过高表达^[38]，这些分子的靶向治疗可降低与新生儿持续性肺动脉高压相关的血管重构。对新生大鼠肺血管平滑肌细胞超生理水平(20%)的周期性牵拉，可显著增加细胞培养液中活性氧、过氧化氢、过氧化亚硝酸盐、一氧化氮合酶1、4型NADPH氧化酶等的表达^[39]，活性氧的产生还可激活p38、JNK和Erk1/2在内的MAPK信号通路^[40]，最终导致肺血管重塑及肺动脉高压。超氧化物清除剂、非特异性 NADPH氧化酶或一氧化氮合酶抑制剂、过氧化亚硝酸分解催化剂及小干扰 RNA介导的一氧化氮合酶1或4型NADPH氧化酶的敲除，均能降低高幅度周期性牵拉诱导的氧化产物的增加。血管重塑包括平滑肌肥厚、增生、胶原蛋白的分解和细胞外基质重组等，这一过程涉及基质金属蛋白酶的表达及其酶活性，它可分解原有的细胞外基质支架，同时合成新的细胞外基质进行血管重构。高幅度机械牵拉可通过 NADPH氧化酶诱导活性氧的产生，促使 C57BL/6小鼠血管平滑肌细胞中基质金属蛋白酶2的表达，导致血管重塑^[41]。基质金属蛋白酶还可通过降解细胞外基质而削弱血管壁的力学强度，在动脉粥样硬化病变中发挥重要作用^[42]。

2.3 力学刺激介导的氧化应激对其他组织相关疾病的影响在肌骨系统中，骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病，与衰老及不良的生活方式，如肥胖和过度使用关节等密切相关^[43]。作用于关节软骨的机械力可诱导软骨细胞产生过量的活性氧，直接损害软骨细胞DNA，诱导细胞产生促炎细胞因子和趋化因子，导致软骨细胞活性下降及细胞凋亡，加速骨和关节退化与衰老的过程^[44]。在横纹肌中，机械拉伸可通过跨膜蛋白NADPH氧化酶2激活活性氧和活性氮的表达，影响Ca²⁺信号通路和肌肉收缩功能。机械牵拉亦可通过微管蛋白激活心肌和骨骼肌细胞产生过度的活性氧，导致Ca²⁺依赖性心律失常或杜氏肌萎缩症等疾病^[45]。当角膜长期受到机械性损伤(揉眼、佩戴隐形眼镜)，加之眼内压的作用，处于复杂的应力环境中，极易造成氧化损伤，导致角膜内皮营养不良和圆锥角膜等疾病的产生^[46]。研究表明，体外培养的圆锥角膜细胞具有较高的氧化应激水平，且其抗氧化系统的活化存在一定缺陷^[47-49]。角膜扩张性疾病还可导致角膜力学环境发生改变，诱导炎性因子、基质降解酶等的产生。力学刺激介导的氧化应激对各受力组织的影响及其相关信号通路、细胞因子表达，如表2所示。

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引言

氧化应激是指机体氧化与抗氧化系统间平衡失调引起的适应性反应。在正常生理情况下，机体新陈代谢过程中不断产生自由基类物质，包括活性氧、活性氮等，其主要来源包括线粒体、细胞膜和细胞质。人体内最常见的自由基以活性氧为主，在许多生化反应中，适当比例的活性氧可作为电子传递的中介物质，参与细胞新陈代谢及细胞防御^[1]。自由基的持续产生能够激活机体抗氧化防御系统，一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等^[2]；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E和谷胱甘肽等，它们都能够抑制细胞中的自由基水平，保证自由基维持在适当范围内，防止其产生氧化损伤^[3]。当机体受到外源性或内源性物质攻击后，机体代谢异常产生大量自由基，使机体氧化剂与抗氧化剂间平衡失常，处于氧化应激状态，便会对多种生物分子(包括核酸、蛋白质、脂质等)产生毒性作用，使其失去生物学功能或稳态失衡，导致脂质过氧化^[4]、蛋白质氧化和DNA损伤等^[5-6]，进而表现为潜在的细胞或组织氧化损伤，引起神经功能障碍^[7-8]、代谢性综合征^[9]、动脉粥样硬化^[10]、癌症等疾病^[11]，众多疾病中最重要的含氧自由基包括氢氧自由基(^-OH)、超氧阴离子自由基(O₂^-)、过氧化氢(H₂O₂)、一氧化氮自由基(NO)、次氯酸盐和过氧亚硝酸盐等。

在正常生理状态下，整个机体乃至器官、组织、细胞等都广泛处于力学效应产生的应力场中，各类力学刺激对组织稳态与病理生理学产生深远的影响^[12]。其中，肺组织及心血管系统是典型的受力组织，其力学环境的变化可引起活性氧的过量累积，并通过一系列信号通路诱导炎症反应、细胞凋亡和组织损伤，继而引发多种疾病的产生。应力与生长及疾病之间的关系已得到广泛研究，其中活性氧的过量累积可能是细胞响应力学刺激而产生的一个起始信号。文章重点阐述力学刺激与氧化应激及心肺相关疾病之间的关系。

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材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源由第一作者检索 PubMed 数据库、CNKI 数据库、万方数据库、SpringerLink、ScienceDirect等2001至2017年收录的，关于力学环境和氧化应激在肺组织损伤及心血管疾病发生发展中的相关文献。英文检索词为“mechanical stimulation，oxidative stress，lung injury, cardiovascular disease”，中文检索词为“力学刺激，氧化应激，肺损伤，心血管疾病”，按纳入、排除标准筛选最终纳入61篇文献进行分析、总结。

1.2 入选标准力学环境和氧化应激在人类疾病中的研究进展；力学环境和氧化应激在肺损伤及心血管疾病中的体内及体外实验研究；力学环境和氧化应激在机体其他受力组织中的相关研究报道。

1.3 质量评估根据入选标准，通过关键词初步检索，阅读标题、摘要进行筛除，选择肺组织损伤及心血管疾病中与力学环境和氧化应激相关度较高的文献，排除重复和相关度不高的文献，查阅全文。持严谨科学态度，尽量查询引用原始文献资料，按照入选标准，最后选择61篇作为引用文献进行综述。

1.4 数据的提取按照纳入排除标准进行筛选，共纳入61篇文献进行综述，其中文献[1-12]介绍了氧化应激与力学环境对机体产生的影响，文献[13-22]介绍了力学刺激与肺组织的氧化应激反应，文献[23-42]介绍了力学刺激与心血管系统的氧化应激反应，文献[43-49]介绍了力学刺激与其他组织的氧化应激反应，文献[50-61]总结了力学刺激介导的活性氧自由基的来源及其引发疾病的分子生物学机制。

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讨论

3 结论 Conclusions

越来越多的研究表明力学因素介导的活性氧，主要包括氢氧自由基(^-OH)、超氧阴离子自由基(O₂^-)、过氧化氢(H₂O₂)、一氧化氮(NO)等在机体生理病理过程中发挥了重要作用。机械牵拉及剪切力诱导的活性氧自由基产生的来源仍在进一步讨论当中，在不同类型细胞中的潜在来源包括NADPH氧化酶^[50]、一氧化氮合酶^[51]、线粒体呼吸链和黄嘌呤氧化酶等^[52-53]。①NADPH氧化酶：血管壁中活性氧的主要来源是NADPH氧化酶，这种酶可利用NADH/NADPH作为电子供体，使分子氧还原并生成超氧阴离子(O₂^-)^[25]。机械牵拉、剪切应力等物理因素及细胞因子、生长因子和血管活性因子等体液因素，可调节NADPH氧化酶亚基的表达和活性^[25]，这些内源或外源性刺激能与细胞膜相关受体相结合，并通过蛋白激酶 C(PKC)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B即蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(Akt)、Src激酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶A(PKA)等信号传导通路激活NADPH氧化酶产生O₂^-^[54]。最近的研究表明，许多NADPH氧化酶成分还受到小RNA的调控，例如剪切应力可对血管内皮细胞中的一组小RNA进行调节，催化多个NADPH氧化酶亚基进而微调活性氧的产生^[55]；②内皮型一氧化氮合酶：此酶为一氧化氮合酶中的一个亚型，在正常生理条件下，内皮型一氧化氮合酶可利用几个共同因子催化L-精氨酸转化为L-胍氨酸产生一氧化氮，内皮源性一氧化氮能舒张血管、抗血小板聚集与黏附、抑制平滑肌细胞增殖、减少促炎基因的表达，是调节内皮功能的关键因素^[56]。血流剪应力是调节内皮型一氧化氮合酶的重要生理和病理因素，一方面可使内皮细胞内钙离子(Ca⁺)急剧且短暂增加，促使内皮型一氧化氮合酶与钙调蛋白相结合，从而激活内皮型一氧化氮合酶活性；另一方面还可激活G蛋白、腺苷酸环化酶、PI3K/Akt信号通路，通过内皮型一氧化氮合酶丝氨酸残基的磷酸化使其激活^[23]。在缺少联合因子L-精氨酸或四氢生物蝶呤(BH4)条件下，内皮型一氧化氮合酶发生解偶联现象，将电子转移到分子氧产生O₂^-，进而氧化一氧化氮成为ONOO^-，降低一氧化氮生物利用度，导致内皮功能受损^[57]。另外受剪切力调控的小RNA在内皮型一氧化氮合酶表达和活动中也发挥着重要的作用^[55]；③线粒体呼吸链：生理条件下，线粒体呼吸链可利用线粒体复合物催化电子转移产生ATP，而电子转移过程中2%-5%的电子泄漏可能与O₂反应，产生超氧化物^[25]。研究表明当细胞受到周期性牵拉时，可见线粒体结构的大量变形，因为线粒体与细胞骨架成分中的肌动蛋白和微管相连接，应用于细胞的整体应变可能导致线粒体的直接扩张，触发活性氧释放到细胞质中，激活参与机械转导信号通路的下游效应分子^[16]。剪切应力也可通过线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ或NADPH氧化酶-JNK信号通路产生活性氧自由基^[23]；④黄嘌呤氧化酶：黄嘌呤氧化还原酶系统中黄嘌呤氧化酶可催化嘌呤代谢，利用NADH、O₂、黄嘌呤和次黄嘌呤生成O₂^-和H₂O₂等副产物。在血管内皮细胞中存在的黄嘌呤脱氢酶，可通过硫醇氧化或蛋白水解作用转化为黄嘌呤氧化酶，继而产生活性氧自由基。血管壁黄嘌呤氧化酶的分析显示，人的小血管内皮细胞有黄嘌呤氧化酶免疫活性，而在动脉或内皮细胞的各种疾病状态或动物缺血/再灌注模型中，可检测到黄嘌呤氧化酶活性和活性氧的产生。因此，在一定的病理生理条件下，黄嘌呤氧化酶也有可能成为活性氧产生的重要来源^[25]。

生理条件下，适量的活性氧可通过激活相关的氧化还原敏感性信号通路，产生抗氧化酶及非酶抗氧化剂等参与机体稳态的调控。其中Nrf2-ARE信号通路在细胞抗氧化应激反应中起着关键性作用^[58]，正常情况下Nrf2与细胞骨架相关蛋白Keap1相结合存在于细胞质中。当受到外源性或内源性刺激后，Nrf2与Keap1解离并转移到细胞核内，通过与抗氧化反应元件ARE相互作用，启动下游相关抗氧化基因：血红素氧合酶1、NADPH氧化还原酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶2等的表达，在呼吸系统^[59]、消化系统^[60]、心血管系统等氧化损伤疾病中发挥重要的调控作用^[61]。当机体处于病理状态或受到过度损伤时，由于氧化与抗氧化系统稳态失衡，则可能产生过量的活性氧，过量累积的活性氧可通过激活Nrf2、NF-κB、MAPK、JNK 和 Erk等信号通路诱导细胞因子、炎性因子及蛋白酶的表达，破坏细胞表面连接蛋白及细胞骨架的结构稳定性，进而导致多种疾病的产生。力学刺激引起活性氧的产生及其可能的信号途径及效应如图1所示。

如上文所述，呼吸系统和心血管系统是典型的受力系统，异常拉应力或剪切应力作用会引起肺上皮细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等活性氧自由基、炎性因子等物质的过度释放，诱导细胞膜受体、信号蛋白激酶、细胞因子产生，造成细胞凋亡、细胞通透性增加、炎性因子浸润及线粒体形态改变和功能紊乱等，最终导致呼吸机相关性肺损伤和动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展。异常力学刺激造成的肺部损伤及心血管疾病的致病机制十分复杂，是一个多因素参与且各因素间相互影响、相互作用的病理过程。其中力学刺激介导的氧化应激效应是心肺疾病发生发展的重要组成部分，因此，阻断力学刺激介导的活性氧自由基的释放及其引发的细胞内信号转导途径的激活，阻止大量炎性因子及细胞因子的释放，势必会成为寻求相关疾病预防及治疗措施的重要技术手段。总之，弄清力刺激介导的氧化应激反应及其分子生物学机制，可为人们更好地理解相关疾病的发生和发展机制及治疗提供新思路和新靶点，以期为病患提供更完善的预防、治疗及预后措施，同时降低心肺疾病的发生率和死亡率。

然而，由于体内实验中各类病理指标检测的局限性，且来自动物实验及体外实验的资料与人体实际病理指标并非与人们的预期相吻合，而且大多数来自临床的抗氧化物治疗并未取得预防相关疾病及其并发症的预期效果。因此，未来针对力学刺激介导的氧化应激效应对心肺疾病发生发展的研究，可致力于以下几个方面：针对各类力学刺激介导的氧化应激对核酸、蛋白质、脂质的作用进行研究，寻找异常力学因素与疾病之间的关系及抗氧化治疗新靶点；进一步针对氧化应激产物活性氧等在心肺疾病发生发展过程中的信号传导途径及干预方式进行研究，开展分子生物学治疗措施；继续寻找对机体不良反应小、生物相容性好、治疗有效的抗氧化剂，并切实观察抗氧化剂治疗在患者长期应用治疗中的作用；寻找心肺疾病与能量代谢相关的酶类之间的关系，扩展心肺疾病领域与能量代谢领域的深入交流，寻找新的疾病防治突破口。

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力学刺激介导氧化应激效应在疾病发生发展中的生物学机制

Biological mechanism of oxidative stress induced by mechanical stimulation in the development of diseases

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